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  • ALKBH5介導的lncRNA DDIT4-AS1上調維持胰腺癌干性的機制
  • 2022-09-26
  • 化療耐藥是導致胰腺癌患者預后不良的主要因素,而癌癥干性是與化療耐藥相關的最關鍵因素之一,并且是一個非常有前景的癌癥治療方向。然而,癌癥干性的確切分子機制尚未完全闡明。近日,Molecular Cancer(IF41.444)期刊在線發表了一篇題為The m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway的研究型論文。該研究發現ALKBH5介導的m6A修飾導致PDAC中DDIT4-AS1過表達,并且DDIT-AS1通過破壞DDIT4和激活mTOR通路增加癌癥干性并抑制對GEM(吉西他濱)的化學敏感性。暗示靶向DDIT4-AS1及其通路的方法可能是治療PDAC化療耐藥的有效策略。

     

    研究結果 

    ? ALKBH5以m6A依賴性方式調節DDIT4-AS1 

    首先,研究人員在ALKBH5過表達或不過表達的細胞中進行MeRIP-Seq(相關測序服務由銳博生物提供),以確定lncRNAs是否被ALKBH5去甲基化,并參與PDAC細胞的惡性表型。結果顯示,425個mRNAs和lncRNAs中的m6A水平顯著降低,269個mRNAs和lncRNAs中的m6A水平顯著增加。此外,通過TCGA-PDAC數據庫篩選,研究人員在PDAC患者中發現了140個上調的lncRNAs。比對后發現有2個重疊的lncRNAs,其中DDIT4-AS1很少被研究,被選作后續分析。 

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    Fig1. MeRIP-Seq鑒定候選lncRNAs


    基于MeRIP-seq結果發現,ALKBH5過表達后DDIT4-AS1上的m6A峰減少。研究人員猜測DDIT4-AS1可能受ALKBH5介導的m6A修飾調控。通過對臨床PDAC樣本或PDAC細胞系進行檢測發現,PDAC組織或細胞系中DDIT4-AS1的表達及其m6A水平高于正常鄰近組織或細胞。此外,ALKBH5敲低增加了DDIT4-AS1及其m6A修飾的水平;過表達ALKBH5則產生相反的結果。 

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    Fig2. DDIT4-AS1受ALKBH5介導的m6A修飾調控

     

    進一步的研究發現,HuR的缺失顯著降低了DDIT4-AS1的表達。RIP實驗證實了PDAC細胞中HuR和DDIT4-AS1之間的直接相互作用。此外,在ALKBH5過表達后,HuR和DDIT4-AS1之間的相互作用也被破壞。因此,HuR與DDIT4-AS1結合,以m6A依賴性方式增加其表達。

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    Fig3. ALKBH5以m6A依賴性方式調節DDIT4-AS1


     

    ? DDIT4-AS1在PDAC中上調并預測較短的生存期

    TCGA和GTEx數據庫分析及qRT-PCR檢測結果顯示,與正常組織相比,DDIT4-AS1在PDAC組織中顯著上調。FISH結果證實了DDIT4-AS1主要位于細胞質中,并且DDIT4-AS1的預期大小為847 bp。臨床分析顯示DDIT4-AS1與腫瘤大小和腫瘤分期呈正相關。Kaplan-Meier分析顯示,較高的DDIT4-AS1表達與較低的總生存率(OS)和無病生存率(DFS)相關。

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    Fig4. DDIT4-AS1在PDAC中上調并預測較短的生存期

     

     

    ? DDIT4-AS1維持PDAC細胞的干性特性

    為了研究DDIT4-AS1在PDAC干性中的調控作用,研究人員進行了功能獲得性和功能缺失性研究。結果顯示,DDIT4-AS1敲低降低了體外PDAC細胞形成初級和次級球狀體的能力,并且導致小鼠體內腫瘤發生率明顯降低,腫瘤生長和體重略有下降;過表達DDIT4-AS1則得到相反的結果。此外,沉默DDIT4-AS1降低了CSC(腫瘤干細胞)標志物的表達;而過表達DDIT4-AS1則增加了CSC標志物的表達。與CSC標志物的結果一致,CD133high PDAC細胞的比例在DDIT4-AS1缺失的PDAC細胞中顯著降低,在DDIT4-AS1過表達的PDAC細胞中則顯著增加。表明DDIT4-AS1對于維持PDAC細胞的干性特性至關重要。

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    Fig5. DDIT4-AS1維持PDAC細胞的干性特性


     

    DDIT4-AS1抑制PDAC細胞對GEM的化學敏感性

    接著,研究人員探索了DDIT4-AS1是否調節PDAC細胞的化學敏感性。結果發現,異位抑制DDIT4-AS1可使PDAC細胞對GEM敏感,表現為集落形成能力降低。相比之下,DDIT4-AS1的過表達損害了GEM誘導的集落形成抑制。體內實驗顯示,使用GEM治療DDIT4-AS1敲低的小鼠表現出腫瘤重量和腫瘤生長的顯著減少。此外,DDIT4-AS1敲低和GEM處理的組合導致Ki67的弱染色和Caspase-3的強染色。以上結果表明,與載體轉染的PDAC細胞來源的腫瘤相比,DDIT4-AS1敲低的PDAC細胞來源的腫瘤對GEM更敏感。

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    Fig6. DDIT4-AS1抑制PDAC細胞對GEM的化學敏感性


     

    ? DDIT4-AS1通過激活mTOR通路調節干性和化學敏感性

    為了探索DDIT4-AS1調控干性和化學敏感性的潛在機制,研究人員進行了RNA測序、Western blot和生物信息學分析以鑒定DDIT4-AS1的下游通路。結果發現,DDIT4-AS1通過激活mTOR通路促進干性并抑制化學敏感性。進一步的IP、RIP和RNA pulldown實驗發現DDIT4-AS1通過阻止SMG5和PP2A與UPF1的結合來促進UPF1的磷酸化,從而降低DDIT4 mRNA的穩定性并激活mTOR通路。

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    Fig7. DDIT4-AS1通過激活mTOR通路調節干性和化學敏感性的模型示意圖

     

     

    ? DDIT4-AS1敲低和GEM聯合對PDX模型產生協同作用

    最后,研究人員在PDX模型中對DDIT4-AS1敲低和GEM聯合治療的療效進行了體內評估。結果顯示,DDIT4-AS1敲低與GEM的組合對腫瘤生長和體重的抑制作用比任何單獨的治療都強。沉默DDIT4-AS1增加了DDIT4表達并降低了p-mTOR表達。此外,與其他組相比,DDIT4-AS1敲低與GEM的組合減少了增殖并增加了細胞凋亡。表明DDIT4-AS1沉默通過DDIT4介導的mTOR通路增加了PDAC細胞對GEM的化學敏感性。

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    Fig8. DDIT4-AS1敲低和GEM聯合對PDX模型產生協同作用

     

    總之,本研究結果發現DDIT4-AS1在PDAC細胞中被ALKBH5和HuR擴增、過表達和穩定。DDIT4-AS1作為癌基因,顯著促進PDAC干性并抑制對GEM的化學敏感性。DDIT4-AS1與UPF1物理相互作用并覆蓋SMG5和PP2A的結合位點,以促進UPF1磷酸化、DDIT4 mRNA的降解和mTOR通路的激活。在基于PDX的模型中,DDIT4-AS1 shRNA與GEM聯合治療顯著增加了PDAC的抗腫瘤活性。DDIT4-AS1的發現為深入了解PDAC的癌變機制提供了線索,并可能促進癌癥篩查和治療的精確方法的開發。

     

    原文鏈接:https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-022-01647-0#Abs1


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  • GUT:首次全面解析胰腺癌相關標志物的動態變化
  • 2022-08-09
  • 胰腺癌因發病隱匿、進展迅速、治療效果差總是令人不寒而栗,而且近年來,中國的發病率和死亡率仍在逐步上升[1]。

     

    其中占胰腺癌90%的胰腺導管腺癌(PDAC),因很難被早期發現導致預后極差,患者的五年生存率不足5-10%[2]。約八成的PDAC患者在初次確診時就已是中晚期,近乎被宣判“死刑”(即存在不可切除性或轉移性病灶而失去根治性手術機會)。但若在I期就能及時發現并加以治療,五年生存率便會顯著提升到73.3%[3],那可真是天壤之別。

     

    所以能精確篩查早期胰腺癌的檢測手段就顯得尤為重要,只有贏得與時間的比賽,才有機會戰勝PDAC。

     

    近日,牛津大學Julia Hippisley-Cox教授團隊首次將關于廣泛生化標志物與PDAC風險時間趨勢的研究結果在著名期刊Gut上發表。


    他們發現PDAC的風險隨糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝臟標志物、白細胞和血小板的升高而增加。其中肝臟標志物、白細胞和血小板約在PDAC發病前1年發生單相升高,在5年時間趨勢分析中,身體質量指數(BMI)在PDAC發病前呈雙相下降而HbA1c呈雙相升高。另外PDAC的風險與BMI和血紅蛋白(Hb)均呈U型關系[4]。


    研究團隊將這些風險因素與時間變化特征相結合,旨在為高危PDAC人群提出早期警報,使進一步精準化影像學檢查和及時診斷成為可能。

     

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    論文首頁截圖

     

    在臨床上,薄層增強CT雖常用于胰腺癌術前診斷及分期,但由于胰腺炎和胰腺囊腫等良性病變的干擾,早篩適用性不高[5]。另外超聲內鏡引導下胰腺細針穿刺活檢術(EUS-FNA)的操作相對復雜,當用于早篩時反而準確度較差,只有58%[6]。再加上成本-效益方面的考量,CT和EUS-FNA都無法成為合適的胰腺癌早篩工具。

     

    另外血清標志物糖類抗原19-9(CA19-9)對早期胰腺癌的預測作用也非常有限,特異性只有72-86%,靈敏性僅有79-81%[7-8]。

     

    所以多年來,眾多科學家一直都在非侵入性胰腺癌早篩領域深耕細作,未曾停歇。就拿今年來說:有利用特別的腸道微生物與CA19-9結合檢測,就可以識別出不同時期的胰腺癌,準確度達到94%[9]。還有一些科學家利用細胞外囊泡生物標記物可檢測出95.5%的I期胰腺癌[10]。另外霍普金斯大學團隊在篩查范圍和檢測手段上再上創新,對高危人群進行重新定義并利用超聲內鏡和磁共振胰膽管成像技術就能夠篩查出77.8%的I期胰腺癌患者[3]。


    然而,以上研究入組人群數量有限,最關鍵的是并沒有將PDAC風險與時間變化特征進行結合探討。正所謂羅馬城不是一天建成的,PDAC也不是一日生成的,其在體內的發展過程非常值得關注。如果能夠找出重要風險因素(如慢性胰腺炎、既往癌癥、2型糖尿?。═2DM)、肥胖、吸煙和使用抗糖尿病藥物病史[2])在PDAC發生過程中與時間的變化規律或許就是改變胰腺癌早篩格局的關鍵[11-13]。

     

    所以研究團隊在推測危險因素的時間變化特征能協助診斷早期PDAC的前提下,采取具有代表性的龐大初級保健常規收集數據庫,開展了基于人群的巢式病例對照研究,以評估BMI、血液標記物、患病和用藥情況與PDAC風險之間的時間變化特征相關性,以期精準識別PDAC高危人群,使篩查獲益最大化。

     

    研究一共納入了289356 名參與者,包括28137 名PDAC病例和261219 名匹配對照。在PDAC病例中,所有T2DM的發生率約為對照組的兩倍(分別為24.6%和12.6%),PDAC發病五年前的新發T2DM約為對照組的4倍(分別為9.7%和2.5%),由此也可揭示新發T2DM是PDAC的重要危險因素和發病先兆,與早前研究保持一致[2]。

     

    具體來說,研究團隊首先探討了BMI和血液標記物的時間變化特征。在5年時間趨勢分析中,PDAC的風險隨HbA1c、肝臟標志物、白細胞和血小板的升高隨之增加,并與BMI和Hb均呈U型關系,較高和較低BMI和Hb都與PDAC風險升高有關。值得一提的是較低BMI可能與臨床不明顯的PDAC造成體重減輕相關,另外Hb水平在PDAC發病前9個月迅速下降。

     

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    PDAC風險與BMI和血液標記物的時間趨勢

     

    在所有PDAC病例中(無論是否有T2DM和何時新發T2DM),BMI呈雙相下降,而在對照組中則沒有,HbA1c呈雙相升高,這種雙相變化均體現在發病2-3年前的平緩變化,在1-2年前的迅速變化。肝功能標志物(ALT、AST、GGT、膽紅素)和白細胞、血小板在PDAC發病前9個月單相快速增加,這一變化在對照組中也沒有發現。以上結果給臨床診斷工作帶來了新的明確啟示。

     

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    PDAC病例和對照組中BMI和HbA1c與T2DM狀態(無論是否有T2DM和何時新發T2DM)之間的時間趨勢

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    PDAC病例與對照組的BMI和HbAc1與T2DM狀態的五年時間分析(Fractional polynomial fit)

     

    其次在疾病方面,與PDAC風險增加顯著相關的有:近期發?。?年內)的胰腺囊腫、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、T2DM、靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE)、腹腔疾?。ㄈ槊訛a)、前期糖尿病、前列腺癌和長期存在(3年以上)的胰腺囊腫、慢性胰腺炎、急性胰腺炎、T2DM、VTE、卵巢癌和乳腺癌。

     

    除了證實先前已知的胰腺囊腫、胰腺炎、T2DM、VTE、乳糜瀉和乳腺癌對PDAC風險的關系外,研究團隊還首次在人群中發現PDAC與BRCA相關癌癥(卵巢癌和前列腺癌)的關聯。

     

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    自身疾病和PDAC風險的時間相關性

     

    最后在藥物使用方面,與PDAC的風險增加顯著性相關的有:近期開始的降糖治療(胰島素、磺脲、二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、dpp4抑制劑)和酸調節治療(質子泵抑制劑、H2受體阻抗劑)和長期使用的胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類藥物和質子泵抑制劑。

     

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    使用藥物與PDAC風險的時間相關性

     

    另外敏感性分析顯示,在小于60歲的較年輕人群中,危險因素與PDAC的相關性更強,特別是新發的胰腺囊腫、胰腺炎、卵巢癌和VTE。

     

    綜上所述,經過廣泛測試PDAC病例和對照組之間的生化標記物,研究團隊給了臨床真實世界非常重要的啟示:將BMI和HbA1c隨時間的雙相變化,肝臟標志物和白細胞、血小板的單相變化,以及近期發病的胰腺囊腫、胰腺炎、T2DM和降糖、酸調節治療史相結合,整合到風險預測工具當中,或許就能在PDAC發病3-5年前有效篩選出高風險人群,并且經濟性良好、時間間隔可控。

     

    當然本研究也存在一些局限性:在有些數據模型中的個體系數并沒有給出因果解釋;而且容易受到未記錄的變量(比如之前飲酒及吸煙情況)的影響;對于更廣泛的糖尿病前期人群中可能診斷不足;也未使用病例-對照設計來評估暴露的潛在時間變化趨勢等。

     

    但瑕不掩瑜,本研究首次通過二元暴露率-結果相關性將PDAC風險因素按時間趨勢分層,為未來識別PDAC風險的研究提供了非??煽康臄祿A。另外本研究還解決了一直困擾PDAC早篩的成本-效益問題,畢竟在普通人群中的PADC發病率較低,使用影像學手段對無癥狀的高危人群進行大范圍篩查不僅成本高、效率低,而且無法確定篩查的最佳時間和合理間隔。

     

    非侵入性地及早診斷PDAC是提高治療預后的核心關鍵,越早(能夠在3年甚至5年前就觸發警報)發現PDAC并及時干預治療,就越能顯著延長患者的生存期和提高生活質量,當然就能拯救更多患者的生命?!耙取痹绮弧耙取边t,此言非虛也。


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  • NEJM:病例研究表明TCR-T細胞有望治療胰腺癌
  • 2022-06-08
  • T細胞是關鍵的免疫士兵,能夠殺死病變的細胞,但癌癥往往會躲過它們。


    在一項新的實驗中,一名患有晚期胰腺癌的名叫Kathy Wilkes的女性在來自美國國家癌癥研究所和普羅維登斯癌癥研究所的研究人員對她自身的免疫細胞進行功能強化后,看到她的腫瘤急劇縮小,這突出說明了有朝一日一種潛在治療各種癌癥的新方法。相關研究結果發表在2022年6月2日的NEJM期刊上,論文標題為“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。

    Wilkes沒有被治愈,但她說自從去年6月的一次性治療后,她剩下的癌癥已經沒有增長的跡象。

    Wilkes追蹤到千里之外的一位科學家,要求他嘗試這個實驗,說道,“我知道常規的化療不會挽救我的生命,我是為了挽救我的生命?!?/span>

    這項新的研究探討了一種利用免疫系統構建能夠尋找并摧毀腫瘤的“活藥物”新方法。弗雷德-哈欽森癌癥研究中心的Josh Veatch博士(未參與這項新的研究)說,“這真地很令人興奮。這是第一次這種治療方法在一種非常難以治療的癌癥類型中起作用?!彼嵝颜f,這只是第一步,還需要進行更多的研究,他指出Wilkes是已知的僅有的兩個嘗試過這種確切方法的人之一,而且這種方法在另一名病人身上失敗了。然而,Veatch說,這些發現僅是“原則性證實這是有可能的”,其他科學家們也在測試這種類型的免疫療法。

    T細胞是關鍵的免疫士兵,能夠殺死病變的細胞,但癌癥往往會躲過它們。醫生們已經學會了如何加強T細胞來對抗某些類型的白血病淋巴瘤。他們在患者的T細胞中加入了一種稱為嵌合抗原受體(CAR)的人工受體,這樣由此產生的CAR-T細胞就能識別血癌細胞外部的抗原標志物,并進行攻擊。但這種CAR-T細胞療法對更常見的實體瘤不起作用,因為這些腫瘤不帶有同樣的危險標志物。

    在這項新的研究中,論文共同通訊作者、普羅維登斯癌癥研究所研究員Eric Tran對Wilkes的T細胞進行了基因改造,使它們能夠發現隱藏在她的腫瘤細胞內的一種突變蛋白,而且這種突變蛋白僅存在于腫瘤細胞中而不存在于健康細胞內。

    這是如何做到的?某些分子位于細胞的表面,讓免疫系統先睹為快,了解細胞內的蛋白。如果T細胞表面上的復雜受體既能識別人體遺傳上獨特的“HLA”分子,又能識別嵌入這種分子中的一個蛋白片段是靶突變蛋白片段,那么T細胞就能抓住機會進行攻擊。

    這是一種稱為T細胞受體(TCR)療法的方法。Tran強調說,這項研究仍然是高度實驗性的,但他說Wilkes的顯著反應“讓我樂觀地相信我們在正確的軌道上”。

    NEJM期刊頂級編輯Eric Rubin博士說,這項新的研究提出了最終能夠靶向多種致癌突變的可能性。他說,“我們討論的是將腫瘤細胞與非腫瘤細胞區別開來的機會這是我們以前無法做到的?!?/span>

    Wilkes因患有胰腺癌接受了化療、放療和外科手術。后來醫生在她的肺部發現了新的腫瘤---胰腺癌已經擴散,這是一個沒有良好治療手段的階段。

    Wilkes知道一些科學家們正在測試免疫療法,以對抗不同的難以治療的腫瘤,而且活組織檢測顯示KRAS基因的一種特定的突變---G12D---正在促進她的癌癥生長。她通過搜索找到了Tran,因為Tran在2016年與他人一起發表了一項關于一個T細胞亞群的研究,指出該T細胞亞群天然擁有的受體能夠發現這種相同的KRAS突變。

    Wilkes也有正確類型的HLA分子。因此,Tran和他的同事、腫瘤學家Rom Leidner博士得到了美國食品藥品管理局(FDA)的許可,對她的T細胞進行重編程使之表達對抗這種KRAS突變蛋白的T細胞受體(TCR)。

    New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2119662。

    他們從Wilkes的血液中提取T細胞,在實驗室中對它們進行基因改造而表達這種TCR,然后在體外培育出數十億個表達這種TCR的T細胞,即TCR-T細胞。在輸注由此產生的TCR-T細胞6個月后,她的腫瘤縮小了72%,而且Wilkes說最近的檢查顯示她的病情仍然穩定。

    Tran說,目前還不清楚為什么這項實驗在另一名患者身上失敗了,盡管該病例的失敗教訓促使對Wilkes的治療發生了一些變化。

    這些作者已經開展了一項小型臨床研究,以進一步測試這種TCR-T細胞療法對由“熱點”突變引發的無法治愈的癌癥患者的治療效果。


    參考資料:

    Rom Leidner et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2119662.

    Cornelis J.M. Melief. T-Cell Immunotherapy against Mutant KRAS for Pancreatic Cancer. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMe2204283.



    文章來源:生物谷

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  • Nature:開發出治療難治性腫瘤的新方法
  • 2022-06-01
  • 在一項新的研究中,來自美國??怂共趟拱┌Y中心和俄羅斯國立高等經濟大學等研究機構的研究人員報告了一種殺死難以治療的癌癥的新方法。

    在一項新的研究中,來自美國??怂共趟拱┌Y中心和俄羅斯國立高等經濟大學等研究機構的研究人員報告了一種殺死難以治療的癌癥的新方法。這些腫瘤抵制目前的免疫療法,包括那些使用免疫檢查點阻斷抗體的免疫療法。相關研究結果于2022年5月25日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”。

    該方法利用了Z-DNA。Z-DNA不像B-DNA那樣向右扭動,而是向左扭動。Z-DNA的一種作用是調節對病毒的免疫反應。該免疫反應涉及AADR1和ZBP1,這兩種蛋白專門識別Z-DNA。它們通過一種以高親和力結合Z-DNA結構的Zα結構域做到這一點。

    Zα結構域最初是由論文共同通訊作者、俄羅斯國立高等經濟大學的Alan Herbert博士發現的。ADAR1 的Zα結構域關閉了自身免疫反應,而ZBP1的Zα結構域激活了殺死病毒感染細胞的途徑,正如論文共同通訊作者、??怂共趟拱┌Y中心的Sid Balachandran博士先前發現的那樣。ADAR1和ZBP1之間的相互作用決定了腫瘤細胞是生還是死。

    AADR1和ZBP1在炎癥期間都被干擾素誘導。它們通常不存在于正常細胞中。這兩種蛋白在腫瘤中也有表達,特別是在稱為成纖維細胞的正常細胞中,癌細胞強迫成纖維細胞支持它們的生長。通常而言,腫瘤依靠ADAR1來抑制殺死它們的細胞死亡途徑。

    這些作者發現了一種小分子:CBL0137,它可以繞過ADAR1的抑制,通過ZBP1直接激活腫瘤細胞死亡。該藥物的作用與導致癌癥的突變無關。它誘導的細胞死亡形式具有高度的免疫原性。這種作用破壞了支持腫瘤生長的成纖維細胞。通過這樣做,該藥物增強了使用靶向PD-1的免疫檢查點阻斷抗體的免疫療法的有效性。該藥物是curaxin家族的成員,因另一個目的而被引入臨床試驗。該化合物在1期臨床試驗中已被證明是安全的,但仍需要進一步研究以證實它與抗PD1抗體一起的臨床使用對治療癌癥有好處。

    Adar剔除后的Z-RNA積累,圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04753-7。

    Herbert博士說,“這是一個高度協作的團隊的成果。它是我們了解替代性DNA構象(如Z-DNA)如何在人類生物學中發揮重要作用的一個里程碑。這篇論文顯示了基礎研究如何能夠導致新的和意想不到的治療方法。這個過程花了很長時間,從最初發現Zα結構域開始,然后到鑒定導致人類遺傳疾病的Zα DNA變體。這些發現驗證了Z-DNA的生物學作用。這項新的研究如今使我們找到了一種治療癌癥的新方法。這是一個令人高興的轉折,因為最初的Z-DNA發現被科學界廣泛認為沒有什么生物學意義,而且進一步的研究工作也沒有被美國國家衛生研究院的同行評審小組列為值得資助的對象?!?/span>

    Z-DNA在正常細胞中由稱為flipons的序列形成,這些序列在生理條件下可以可逆地翻轉到左手構象。這種結構是在有史以來第一個通過X射線晶體學解析出的合成晶體中偶然發現的。其他類別的flipons也存在,并且極有可能在生物學中發揮重要作用。flipons是高度動態的結構,一直很難研究,因為確定它們在細胞內的確切構象是很有挑戰性的。Herbert博士說,“這與物理學中的其他高度動態的系統類似,你只能通過直接測量來找到flipons的構象,但前提是測量行為不能使結果產生偏差?!?/span>


    參考資料:

    Ting Zhang et al. ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04753-7.


    文章來源:生物谷

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  • Cancer:預測甲狀腺癌靶向治療的效果,有了一個好指標
  • 2022-05-12
  • 侖伐替尼治療RAI-RDTC,腫瘤負荷較低的患者與腫瘤負荷較高的患者相比,OS顯著延長。

    眾多周知,甲狀腺癌是一種“懶癌”。例如,甲狀腺癌最常見類型——分化型甲狀腺癌(DTC),它的預后通常良好。 

    然而,“懶癌”中也有硬骨頭。放射性碘難治性DTC(RAI-RDTC)患者的10年生存率約10%[1],轉移性RAI-RDTC預后更差,中位生存期僅為3至5年[2]。 

    侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑,SELECT的3期研究結果表明,侖伐替尼對比安慰劑可以顯著延長RAI-RDTC患者無進展生存期(PFS)(18.3個月 vs 3.6個月)[3]。因此侖伐替尼被FDA批準用于治療局部晚期或轉移性、侵襲性RAI-RDTC患者。 

    2016年,SELECT研究的事后分析顯示,基線腫瘤負荷低(<中位值)的患者的中位PFS比腫瘤負荷高(≥中位值)的患者更長[4]。此外,基線時腫瘤負荷較低的患者比腫瘤負荷較高的患者的中位緩解持續時間更長[5]。 

    盡管如此,基線腫瘤負荷與侖伐替尼治療后總生存期(OS)之間的關系仍不清楚。 

    近期,神戶大學醫院癌癥中心清田尚辰(Naomi Kiyota)教授等對SELECT試驗進行事后分析,評估了患者應答情況以及基線腫瘤負荷對接受侖伐替尼治療的RAI-RDTC患者OS的影響,研究結果發表于《癌癥》。 

    他們發現:對侖伐替尼應答的患者與不應答患者相比,中位OS顯著延長(52.2個月 VS 19.0個月;HR,0.32),患者的死亡風險下降68%。此外,接受侖伐替尼治療的腫瘤負荷較低的患者與腫瘤負荷較高的患者相比,OS也顯著延長(中位OS,分別為未達到和29.1個月;HR,0.42),死亡風險下降58%[6]。 

    此次分析來自SELECT更新的OS數據(截止日期:2016年9月1日)。為了探索OS與應答情況之間的關聯,侖伐替尼組的患者被分為應答組(完全或部分緩解者)和無應答組(疾病穩定或進展者)。 

    在隨機分配到侖伐替尼組的261名患者中,有247名(14名無法評估或未知)被納入OS的事后分析。 

    生存分析結果顯示:侖伐替尼應答組的中位OS為52.2個月,而不應答組中位OS為19.0個月(HR,0.32)。 

    侖伐替尼應答組和不應答組總生存期曲線 

    為了闡明基線腫瘤負荷和OS之間的關系,研究人員將腫瘤負荷定義為每個靶病灶直徑的總和。根據基線靶病灶直徑總和對侖伐替尼組的患者進行了細分。 

    最終,基于SELECT中所有患者(n=392)基線靶病灶直徑的四分位數,將基線腫瘤負荷分為≤35mm、35-60mm、60-92mm和>92mm共4個亞組。 

    將隨機分配到侖伐替尼組的261名患者按基線腫瘤負荷納入OS分析。根據定義的4個不同亞組腫瘤負荷的分析結果,靶病灶直徑總和最小的亞組比靶病灶直徑總和較大的3個亞組具有更長的中位OS。 

    侖伐替尼組分成的4個不同腫瘤負荷亞組生存曲線 

    為了明確靶病灶直徑的總和的最佳截斷值,研究者進行兩次受試者操作特征分析,確定了基線腫瘤負荷最佳截斷值約為40mm,并據此將侖伐替尼組和安慰劑組的患者分別分為低和高基線腫瘤負荷亞組(侖伐替尼組:≤40mm,n=79;>40mm,n=182。安慰劑組:≤40mm,n=36;>40mm,n=95)。 

    分析結果表明:侖伐替尼組的基線特征在兩個亞組之間基本相似。但低腫瘤負荷亞組的ECOG PS評分為0且轉移部位較少(0或1)的患者比例較高。在安慰劑組中,低腫瘤負荷亞組的患者年齡≤65歲、ECOG PS評分為0、未接受過VEGF靶向治療以及僅1個轉移部位的患者比例更高。 

    此外,在侖伐替尼組和安慰劑組中,與低腫瘤負荷亞組相比,高腫瘤負荷亞組都具有更大比例的其他部位轉移的患者。 

    在比較侖伐替尼組中靶病變直徑總和≤40mm和>40mm的患者之間的OS時,≤40mm亞組中位OS尚未達到,>40mm亞組中位OS為29.1個月(HR,0.42)。 

    侖伐替尼組的患者的基線腫瘤負荷(≤40和>40mm)兩個亞組的總生存期曲線

    清田尚辰團隊進一步對侖伐替尼組OS進行多因素分析,結果顯示:基線靶病灶直徑總和(≤40 vs >40mm)與OS顯著相關(HR,0.56;P=0.0138),體重(<中位數 vs ≥中位數)、組織學特征(乳頭狀 vs 濾泡DTC)、基線轉移部位的數量(<2 vs ≥2)和ECOG PS評分(0 vs ≥1)也顯著影響OS。而年齡、性別和先前有無接受VEGF靶向治療與OS沒有顯著相關性。 

    由于在SELECT試驗中,安慰劑組患者如果疾病進展,可以交叉至侖伐替尼組。研究人員分析這些患者的結果發現:基線腫瘤負荷低的患者隨機化和交叉之間的中位時間為170天,基線腫瘤負荷高的患者中位時間為132天。 

    根據基線腫瘤負荷分別對侖伐替尼組與安慰劑組OS進行的生存分析,他們發現,在≤40mm亞組中,侖伐替尼組中位OS未達到,安慰劑組中位OS為41.0個月(HR,0.39)。這意味著接受侖伐替尼治療,患者的死亡風險下降了61%。 

    然而,在基線腫瘤負荷>40mm的亞組中,侖伐替尼組中位OS為29.1個月,安慰劑組中位OS為和31.6個月(HR,1.07)。研究人員認為,造成這一結果的原因可能是:安慰劑組中基線腫瘤負荷高的患者在早期疾病進展后就交叉至侖伐替尼組。


    侖伐替尼組和安慰劑組根據基線腫瘤負荷(≤40和>40mm)分組后總生存期曲線

    總的來說,從本研究結果看出:侖伐替尼治療RAI-RDTC,腫瘤負荷較低的患者與腫瘤負荷較高的患者相比,OS顯著延長。此外,應答組OS也顯著長于不應答組。

    這提示對于確診RAI-RDTC患者,侖伐替尼在早期腫瘤負荷較低時就可以使用。另外,基線時腫瘤靶病灶的直徑總和或許可以作為這些患者總生存期的預后指標。

    參考文獻:

    [1] Schmidt A, Iglesias L, Klain M, Pitoia F, Schlumberger MJ. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: an uncommon but challenging situation. Arch Endocrinol Metab. 2017;61(1):81-89. doi:10.1590/2359-3997000000245

    [2]Durante C, Haddy N, Baudin E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899. doi:10.1210/jc.2005-2838

    [3] Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(7):621-630. doi:10.1056/NEJMoa1406470

    [4] Robinson B, Schlumberger M, Wirth LJ, et al. Characterization of Tumor Size Changes Over Time From the Phase 3 Study of Lenvatinib in Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-4109. doi:10.1210/jc.2015-3989

    [5] Gianoukakis AG, Dutcus CE, Batty N, Guo M, Baig M. Prolonged duration of response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2018;25(6):699-704. doi:10.1530/ERC-18-0049

    [6] Kiyota N, Tahara M, Robinson B, et al. Impact of baseline tumor burden on overall survival in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer treated with lenvatinib in the SELECT global phase 3 trial. Cancer. 2022;10.1002/cncr.34181. doi:10.1002/cncr.34181

    文章來源:奇點糕

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  • 2022 ESMO晚期甲狀腺癌系統治療指南更新要點一覽
  • 2022-05-08
  • 2022年4月28日,歐洲腫瘤內科學會(ESMO)對晚期甲狀腺癌系統治療臨床實踐指南的內容進行了更新。近些年,新的靶向治療藥物已獲批用于晚期/轉移性甲狀腺癌的治療。指南基于甲狀腺癌多學科專家小組的意見,提供了甲狀腺癌的最新治療建議,并總結了這些治療方案的選擇與使用順序。魔方對重點內容進行了整理。

    ?在美國,卡博替尼(Cabozantinib)可用于多激酶抑制劑(MKI)治療后進展的放射性碘(RAI)難治性晚期/轉移性分化型甲狀腺癌(DTC)成年和≥12歲青少年患者[I,A](FDA批準,EMA未批準)。


    ?在歐洲,塞爾帕替尼(Selpercatinib)可用于已接受過MKI治療(索拉非尼、侖伐替尼或兩者均有)的晚期RET融合陽性DTC成人患者[V,B](EMA批準,FDA未批準該適應癥)。


    ?在美國,對于RAI難治性晚期RET融合陽性DTC成人和≥12歲青少年患者,無論其是否接受過索拉非尼、侖伐替尼或兩者均有的MKI治療,可選擇塞爾帕替尼治療[V,B](FDA批準,EMA未批準該適應癥)。

    ?在美國,普拉替尼(Pralsetinib)可用于需要系統治療的RAI難治性晚期/轉移性RET融合陽性DTC的成人和≥12歲青少年患者[V,B](FDA批準,EMA未批準)。

    ?拉羅替尼(Larotrectinib)用于不適合手術且治療后進展的晚期NTRK融合陽性實體瘤的成人和≥12歲青少年患者[V,B](FDA和EMA均已批準)。

    ?恩曲替尼(Entrectinib)用于標準治療后仍發生進展的轉移性或不可切除NTRK融合陽性實體瘤的成人和≥12歲青少年患者[V,B](FDA和EMA均已批準)。

    ?對晚期DTC患者進行系統治療之前,應考慮基因檢測輔助決策個體化治療方案,推薦首選新一代測序(NGS)檢測[III,C]。



    期未分化甲狀腺癌(ATC)系統治療推薦

    ?存在BRAF V600E突變的局部晚期或轉移性ATC患者,推薦達拉非尼(Dabrafenib)聯合曲美替尼(Trametinib)治療[IV,B]。 

    ?存在其他可成藥(druggable)突變(RET和NTRK重排)情況下,推薦采用相應的靶向治療(參見DTC和低分化TC的治療建議)[V,B]。 

    ?基因檢測發現存在尚未成藥(non-druggable)突變時,免疫治療是一種替代方法。在一項納入42例局部晚期/轉移性ATC患者的II期試驗中,使用PD-1抑制劑Spartalizumab的總緩解率為19%,PD-L1表達陽性患者的緩解率為29%[V,B]。

    ?其他方法正在臨床試驗中[V,B]。



    晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)系統治療推薦

    ?在歐洲,塞爾帕替尼可用于經卡博替尼和/或凡德他尼(Vandetanib)治療后需要系統治療的晚期RET突變MTC的成人和≥12歲青少年患者[V,B](EMA批準,FDA未批準該適應癥)。

    ?在美國,塞爾帕替尼可用于需要系統治療的晚期或轉移性RET突變MTC成人和≥12歲兒童患者[V,B](FDA批準,EMA未批準該適應癥)。

    ?在美國,普拉替尼可用于需要系統治療的晚期或轉移性RET突變MTC成人和≥12歲兒童患者[V,B](FDA批準,EMA未批準該適應癥)。

    ?對晚期/轉移性MTC患者進行系統治療之前,強烈推薦RET突變基因檢測輔助決策個體化治療方案。推薦首選等位基因特異性實時熒光PCR(allelic specific real-time PCR)或NGS檢測[III,A]。

    文章來源:紫蘇 醫藥魔方Med

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  • 拜耳泛癌種療法維泰凱?(拉羅替尼)獲國家藥監局批準
  • 2022-04-14
  • 4月13日,拜耳宣布,國家藥品監督管理局批準腫瘤精準治療藥物維泰凱?(拉羅替尼)用于符合下列條件的成人和兒童實體瘤患者:

    經充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經營養酪氨酸受體激酶(NTRK)融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變;患有局部晚期、轉移性疾病或手術切除可能導致嚴重并發癥的患者;無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

    維泰凱?(拉羅替尼)作為首個口服TRK抑制劑,是專門用于治療具有NTRK基因融合腫瘤的泛瘤種精準靶向治療藥物。拉羅替尼在TRK融合的成人和兒童腫瘤患者,包括中樞神經系統(CNS)腫瘤中均顯示出高效和持久的應答,目前已經在美國、歐盟和英國等國家和地區獲批。

    TRK融合是一種罕見的基因組學改變,能夠作為腫瘤驅動因子促進腫瘤的擴散和生長。TRK融合腫瘤不局限于某些組織類型,在身體的各個部位都可能發生。在成人和兒童不同實體瘤中,TRK融合腫瘤的發生率也有所不同?,F有TRK融合腫瘤的常用治療方案,如化療或免疫治療,其療效有限,而且可能還有明顯的副作用。拉羅替尼對于TRK融合腫瘤患者,無論患者的年齡大小或者腫瘤病灶的位置如何,都能看到快速、高效和持久的應答,而且安全性與此前報道一致且易于管理。

    文章來源:新浪醫藥新聞

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  • 基石藥業普吉華擴展適應癥獲批,中國甲狀腺癌患者迎來精準療法
  • 2022-03-20
  • 甲狀腺癌被稱為“懶癌”,常常被認為是“惡性腫瘤中預后最好的腫瘤”,然而我國RET融合和激活突變型甲狀腺癌患者長久以來缺乏有效的精準治療方案,這部分患者的治療現狀亟待改善。

    3月14日,基石藥業選擇性RET抑制劑普吉華?(普拉替尼膠囊)用于治療系統性治療的晚期或轉移性轉染重排(RET)突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)成人和12歲及以上兒童患者,以及需要系統性治療且放射性碘難治(如果放射性碘適用)的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌(TC)成人和12歲及以上兒童患者的申請獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)批準,意味著中國廣大甲狀腺癌患者將獲得治療新選擇。這是中國首個且唯一獲批用于RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合陽性甲狀腺癌的選擇性RET抑制劑。


    中國甲狀腺癌發病率持續上升

    位列癌癥新發病例數前十

    作為人體重要的內分泌器官,甲狀腺受飲食習慣、生活作息、情緒和心態等影響極大。近年來,隨著社會的進步和生活節奏的加快,甲狀腺疾病多發且呈現年輕化趨勢,加之高分辨率B超的應用以及甲狀腺疾病篩查被納入常規體檢,甲狀腺癌的檢出率大幅度提高,使得我國甲狀腺癌發病率持續上升。

    據世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布的2020年全球最新癌癥負擔數據,中國在2020年約有22萬新發甲狀腺癌病例數,位列所有癌癥新發病例數前十。其中女性新發病例數約為17萬,位居我國城市地區女性所有惡性腫瘤的第4位。

    甲狀腺癌分為乳頭狀癌、濾泡癌、未分化癌和髓樣癌等多個亞型,其中約10-20%的甲狀腺乳頭狀癌患者攜帶RET融合、約90%的晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)患者攜帶RET突變。如今,腫瘤的治療越來越精準,根據驅動基因選擇靶向治療藥物已成為腫瘤分型分診的重要措施,患者應當提升基因檢測意識,早診斷早治療以獲得最佳的治療效果。


    療效優、安全性佳

    精準療法惠及廣大甲狀腺癌患者

    普吉華?是一種口服、每日一次、強效高選擇性RET抑制劑,此前已獲中國國家藥品監督管理局批準,用于治療既往接受過含鉑化療的轉染重排(RET)基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者,同時,普吉華?也是我國首個使用樂城真實世界數據輔助審評審批的藥物。

    此次擴展適應癥獲批基于一項名為ARROW的全球I/II期臨床研究,旨在評估普吉華?在RET融合陽性的非小細胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌和其他RET融合的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。研究顯示,普吉華?在晚期或轉移性RET突變MTC中國患者中顯示出了優越和持久的抗腫瘤活性,安全性良好。

    “我國甲狀腺癌發病率持續上升,患者亟需更多的治療方案以供選擇。尤其MTC預后較差,治療手段相當有限,患者的生存面臨巨大挑戰。此次普吉華?擴展適應癥的獲批,將填補臨床空白需求,為這部分患者帶來福音?!?普吉華?ARROW研究主要研究者、天津市人民醫院院長高明教授表示。

    據悉,為了讓創新療法惠及更多患者,基石藥業不僅通過與醫療服務提供方、監管機構、醫院、藥房、保險公司以及醫療界的其他團體合作,擴大藥品的市場輻射范圍,還在積極探索商業保險、惠民險、患者救助等創新支付方式以減輕患者經濟負擔。目前,基石藥業的精準治療藥物已覆蓋130多座城市的400多家醫院,并被納入60項商業及政府保險計劃,包括北京京惠保、成都惠蓉保、蘇州蘇惠保、海南樂城、珠海大愛無疆等。

    文章來源: 基石藥業

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  • 甲狀腺癌臨床研究現狀和熱點
  • 2022-03-12
  • 甲狀腺癌(thyroid cancer, TC)是世界上常見的惡性腫瘤之一,根據臨床和病理學分型可分為分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌。雖然TC患者病死率僅為0.40/10萬,但其發病率在全球惡性腫瘤中位列第9,值得關注。通過對國內外TC臨床研究的高頻主題詞進行聚類分析,發現在過去二十年間,學者們對TC的臨床研究聚焦于暴露因素、診斷評估、手術及靶向治療等方向,現將其中的主要熱點問題做一討論。


    一、發病率及危險因素的研究與探索

    目前TC經典的致病相關因素是胚胎和未成年階段放射及核物質暴露。于2021年發表在柳葉刀子刊的一項對北歐人群母體健康、胚胎和圍產期暴露與后代TC風險研究的結果提示:胚胎暴露,特別是與母體甲狀腺疾病有關的暴露,如母體甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫及良性TC均可以增加后代患TC的風險。

    新近受到關注的女性激素也可能誘發TC。女性TC的全球發病率是男性的3倍,有證據表明這一差異可能與女性體內的激素水平有關。近期韓國的一項研究評估了7.9萬例患者在子宮切除術或雙側輸卵管卵巢切除術與隨后的TC風險之間的關聯,發現手術組女性患TC的風險增加,提示雌激素水平突然下降可能是TC發病的致病相關因素之一。以往認為孕激素的改變可能會刺激TC的生長,而近期的一項研究提示,妊娠不影響分化型TC伴肺轉移患者的預后。另外,超重和肥胖、夜間光照、雙酚A及手機射頻輻射等致病相關因素可能提高TC發病率的證據也在持續增加。

    TC的過度干預是目前備受關注但仍充滿爭議的熱點之一。2020年,法國里昂國際癌癥研究機構對來自四大洲26個國家的TC發病率與過度干預之間的影響進行了分析,發現隨著TC篩查和超聲檢查技術進步,過度干預是TC發病率升高的主要危險因素。這不僅增加了患者的心理負擔以及不必要的衛生經費支出,還可能會使健康個體變為患者,接受服用甲狀腺激素等終身治療。

    基于學者們對TC過度干預帶來的不良影響和多數TC惡性程度較低的認識加深,目前包括梅奧診所和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心在內的全球多家頂級醫院以及TC主流指南建議,不要對極小的或無明確可疑特征的甲狀腺結節進行活檢,以及在非高危無癥狀人群中進行TC篩查,對于細胞學診斷可疑的結節可進行Tg洗脫液或Braf等分子檢測,同時倡導對微小癌進行積極檢測而非手術。有證據表明,自2015年美國甲狀腺學會指南修訂以來,美國的TC總體發病率顯著下降,這反映了過度干預的趨勢可以逆轉。但是對于微小癌等行非手術觀察是否能使患者獲益仍缺乏相關的循證學的依據,因此仍需要更多的研究進行密切監測。


    二、影像學評估在TC診斷中的作用研究

    目前,TC的影像學檢查方法有傳統超聲(US)、CT、MRI等,US因其對甲狀腺結節(<2 cm)的敏感性最高而成為TC診斷與隨訪的首選。另外超聲彈性成像(UE)、超聲造影(CEUS)及超聲引導下細針穿刺細胞學檢查(US-FNA)等超聲新技術的應用進一步提高了TC的診斷準確率。

    2020年,韓國甲狀腺放射學會發布了US在甲狀腺疾病中的臨床應用指南, 為US在甲狀腺疾病中的臨床應用提供指導。國外學者在借鑒乳腺BI-RADS分級的基礎上,首先提出甲狀腺影像學報告及數據系統(TI-RADS),以減少人為的診斷差異,提高診斷一致性。TI-RADS分類有多個學會指南版本,它們的差異主要體現在診斷性能及活檢閾值上。根據2019年的一項meta分析中得出的結論,在五種常見的來自歐美及韓國學會的TI-RADS分類中,美國放射協會發布的ACR-TIRADS在選擇需要FNA的結節時具有更好的表現。

    在國內大多數機構中最常使用的超聲評估方法為C-TIRADS,因其在應用過程中省略了數學計算,在使用上較ACR-TIRADS更為便捷。另外,在使用ACR-TIRADS分類方法時,對具有可疑惡性超聲特征的甲狀腺結節,一般需行US-FNA后再制定進一步的診療方案,而C-TIRADS的結節分類結果可為尚未開展US-FNA的醫療機構決定是否手術治療提供參考,更符合中國國情。目前,在US及TI-RADS分類評估的基礎上,聯合UE、CUES及US-FNA多種超聲方法診斷TC的研究同樣值得關注,以期提高TC術前的確診率,最大限度地降低由誤診帶來的創傷性檢查和治療。


    三、手術范圍及放射性碘治療的爭議

    TC頸部淋巴轉移的第一站通常為中央區,其轉移率為21.2%~64.1%。在甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)中,對于術前已明確有頸部淋巴結轉移的患者,行中央區淋巴結清掃(CLND)在國內外學者中已達成共識。但對術前或術中檢查未發現中央區淋巴結的cN0期患者是否行預防性CLND這一問題目前仍存在爭議。國內學者的主流觀點認為,在有技術保障的前提下,對cN0期PTC患者可行病灶同側CLND,而2015版美國甲狀腺協會指南指出預防性CLND不能改善患者長期生存率,還有可能增加并發癥的發生。

    2020年瑞典的最新研究數據顯示,CLND是導致永久性甲狀旁腺功能低下的危險因素。因此,何種術式對于cN0期PTC患者獲益最大仍需長期、多中心的術后患者隨訪數據的收集,以及大量前瞻性研究予以證實。對于殘留復發性TC再手術的適應證及手術范圍尚無統一標準。國內李小毅團隊認為,在手術達到R0切除的患者將獲得更好的疾病無復發生存,其5年完全緩解率和無病變復發或持續生存率分別為68.8%和74.4%。

    在放射碘治療(RAI)的應用中,研究學者對RAI對患者的生存獲益及生活質量影響較為關注。有國內學者建議將RAI精準應用于已發生遠處轉移但年輕并且具有良好或中度分化的TC患者,對于低度分化的肺轉移TC患者可能會改善其生存率,對于有肝、骨、腦轉移的TC患者則無生存獲益。在RAI治療對女性卵巢功能和生育能力的影響方面,有meta分析顯示,RAI后的第1年出現月經不調的情況為12%,約有8%~16%的患者經歷了閉經,另外RAI治療與長期不孕癥和新生兒死亡率無關。


    四、人工智能(AI)助力TC的診斷與決策

    隨著臨床大數據的積累與計算機算法的成熟,使AI與臨床的深度融合成為可能。近年來,AI已被應用于醫學影像分析,協助醫生在就診時提供最好的診斷和治療建議。早在2013年國內即開展了AI用于甲狀腺結節超聲圖像的輔助診斷相關研究,截至2019年底,相關文獻已有19篇,其中12篇文章來自國內學者。2019年柳葉刀子刊的一項多中心回顧性研究表明,與一組熟練的放射科醫生相比,可以模擬人腦進行分析學習的深度神經網絡在超聲圖像中識別TC患者顯示出類似的敏感性和更高的特異性。

    郭天南等使用AI技術對近千例甲狀腺結節患者的蛋白質組數據進行分析,發現了14個能夠鑒別TC的關鍵性蛋白質組合,這些組合構成了判斷甲狀腺結節良惡性的模型。另外,該團隊用來自國內多個中心提供的288個甲狀腺石蠟切片和64個US-FNA樣本對該模型進行驗證,其準確率高達90%。此類研究為提高臨床醫生診斷TC的效率并減少不必要的穿刺,或對US-FNA結果不確定的結節提供了一種輔助診斷新方式。不過,在一項最新的研究中顯示,AI輔助診斷存在潛在性的倫理風險,當超聲醫生與AI診斷建議不一致時,有半數醫生對診斷進行了修改,但是其中25%的診斷經病理證實為錯誤修改。因此,對于AI技術在臨床實踐中的角色與定位需要在未來行進一步探索。


    五、分子靶向藥物為TC患者帶來希望

    對于無法接受外科治療的TC患者,因缺乏有效的全身治療手段,其總體生存期非常有限。隨著TC分子生物學研究的深入,TC的靶向治療有望在未來成為碘難治性分化型甲狀腺癌和難以手術的晚期TC患者的標準治療選擇。目前美國食品藥品管理局已批準索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼及卡博替尼等酪氨酸激酶抑制劑用于晚期TC的治療,對于普雷替尼、司美替尼等新藥也開展了Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗。此外,侖伐替尼(JXHS1900157/8)以及擁有國內自主知識產權的安羅替尼(CXHS1900040/1/2)也在近期于國內獲批上市用于治療TC。

    由于大多數TC對放化療不敏感,靶向治療藥物的出現可能成為TC新輔助治療的使用藥物之一,使TC患者癌灶縮小,從而創造保護性根治性手術的機會。目前已有數篇有關靶向藥物對晚期TC行新輔助治療的個案報道,這些患者在接受了新輔助靶向治療后甲狀腺腫瘤病灶明顯縮小并且癥狀均有所緩解。另外,利用靶向藥物聯合免疫療法,如達拉非尼+曲美替尼+派姆單抗作為術前新輔助治療有BRAF突變的甲狀腺未分化癌患者表現出了巨大的潛力。對于在2019年美國臨床腫瘤學年會上公布的一種口服、強效、高選擇性的小分子選擇性RET抑制劑BLU-667 (NCT03037385)同樣值得期待。

    總之,近年來國內外對TC臨床研究在上述方面取得了顯著進展。筆者認為,對于國內TC臨床研究未來的發展需聚焦國際熱點,如進行TC手術的標準制定以及開展超聲診斷研究等,加強與國外TC專家的互訪與合作,更多地參與到國際多中心臨床試驗中,利用我國TC患者基數龐大的優勢并結合AI系統,著手建立基于醫學大數據的TC專病互聯網數據庫平臺,力爭并完全有條件在國際TC研究領域位居前列。

    文章來源: 中華普通外科雜志, 2021, 36(6),作者,姜可偉, 王晨一

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  • 肺癌和甲狀腺癌精準醫療!禮來口服RET抑制劑selpercatinib獲美國FDA優先審查!
  • 2020-03-02
  • 2020年01月29日訊 /生物谷BIOON/ --禮來(Eli Lilly)近日宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)已受理selpercatinib(LOXO-292)的新藥申請(NDA)并授予了優先審查,該藥是一種口服RET激酶抑制劑,用于治療晚期RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)患者、RET融合陽性甲狀腺癌患者。FDA已指定該NDA的處方藥用戶收費法(PDUFA)目標日期為2020年第三季度。

    selpercatinib(LOXO-292)是一種強效、口服、高度選擇性轉染期間重排(RET)激酶抑制劑,用于治療RET異常的癌癥患者。RET基因是一個在轉染過程中發生重排的原癌基因,并因此而得名,該基因編碼一種細胞膜受體酪氨酸激酶,其異常是多種類型腫瘤的罕見驅動因素。

    此次NDA,基于I/II期臨床研究LIBRETTO-001的數據。該研究是評估一種RET抑制劑治療RET改變癌癥患者的最大規模臨床研究。結果顯示,selpercatinib在先前未接受治療(初治)和先前已接受過治療(經治)的RET突變甲狀腺髓樣癌(MTC)患者中的ORR分別為59%和56%。之前公布的NSCLC隊列數據顯示,selpercatinib在初治、經治RET融合陽性NSCLC患者中的ORR分別為85%、68%;此外,selpercatinib是第一個顯示出強大中樞神經系統(CNS)活性的RET抑制劑,CNS ORR高達91%。

    據估計,RET融合存在于大約2%的非小細胞肺癌(NSCLC)、10-20%的乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和其他類型甲狀腺癌、以及其他癌癥(如結直腸癌)亞組中;RET點突變存在于大約60%的甲狀腺髓樣癌(MTC)中。RET融合及RET點突變癌癥主要依賴于RET激酶的激活來維持其增殖和存活,這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”,使得這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。

    selpercatinib旨在抑制天然的RET信號轉導以及預期的獲得性耐藥機制,該藥目前處于臨床開發,用于腫瘤中攜帶異常的RET激酶的患者。

    在美國,FDA已授予selpercatinib治療三類患者的突破性藥物資格(BTD),具體為:(1)接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進展、需要系統治療(全身治療)的轉移性RET融合陽性NSCLC患者;(2)既往接受治療后病情進展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)患者;(3)既往接受其他方案后病情進展且沒有可接受的替代治療方案、需要系統治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。

    在2019年,FDA授予了selpercatinib孤兒藥資格,用于治療:RET融合陽性NSCLC、RET融合陽性和RET突變甲狀腺癌,包括低分化甲狀腺癌、未分化或間變性甲狀腺癌、MTC、局部晚期或轉移性濾泡或乳頭狀甲狀腺癌。

    2019年12月,禮來啟動了selpercatinib的2項III期試驗:LIBRETTO-431試驗用于治療初治RET融合陽性NSCLC患者,LIBRETTO-531用于治療初治RET突變MTC患者。每項試驗將招募400例患者。

    文章來源:生物谷

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  • 云計算深度賦能基因行業 助力基因測序快速發展
  • 2020-02-27
  • 導語

    2018年,華為云推出了全球首家基因容器服務GCS(GeneContainer Service),讓基因測序數據的計算更省、更快、更輕松。華大基因使用后,實現了測序運行周期縮減的效率目標。

    近年來,基因測序技術在基礎研究和臨床應用等領域都得到了廣泛的應用, 隨著技術的不斷發展和測序市場的不斷規范化,中國基因測序市場增速明顯,進入快速發展期,已成為全球NGS(next-generation sequencing)市場的大本營之一。2007-2017年,中國基因測序行業市場規模增速高于全球整體水平,年均復合增速高達47.5%;2017年市場規模突破了70億元。據中商產業研究院推測,2022年這一數字將突破150億元。隨著應用于基因測序的技術日漸成熟,未來十年將是基因組商業模式成熟的“黃金十年”。

    隨著大數據與生命科學的不斷融合,生命科學產業正在發生劇變,“精準醫療”變為現實,基因測序產生的海量數據的處理成為新的挑戰,逐步上云成為數字生命時代勢在必行的舉措。

    把脈基因行業痛點, 算力才是關鍵

    當前,基因測序的工作重心已經從序列讀取轉向數據處理,基因數據分析和解讀是關系到基因測序發展和精準醫療應用的關鍵環節。但是,目前基因測序的數據分析也存在很多難點,例如:算力無法彈性匹配、主機運行效率難以提升、海量數據存儲共享實現困難等,在一定程度上阻礙了臨床應用的發展。

    云計算深度賦能基因行業 助力基因測序快速發展

    基因數據量規模不斷擴大,大量數據分散在不同的國家、城市、醫院,缺乏統一性。這樣分散、游離狀態的數據不利于大數據指導下的精準醫療研究。數據統合和共享是阻礙基因測序數據臨床轉化的一個難點。

    目前的數據缺乏標準化,在很多情況下,即便是同一家醫院,由于生物測序設備、軟件甚至流程不同,數據形式都會大相徑庭?!爱斘覀儼堰@種數據放在一起,會出現系統性的偏差?!睒I內從業者表示,“標準化所指的不僅是分子數據,也包括患者的個體信息、用藥和愈后隨訪。這些數據信息的統一和一定程度的共享,需要得到解決?!?/span>

    現階段,基因測序的應用還是主要集中在無創產前檢測和腫瘤診斷治療兩個領域,在臨床方面并未廣泛應用,隨著應用的更加廣泛,對密集計算和海量數據處理能力也有更高的要求。

    云計算正是解決基因檢測行業痛點的強大工具,隨著5G時代的來臨,云計算將在保障海量數據的計算、存儲和分析的同時,帶給基因測序行業更多可能。

    以華大基因與華為云的合作為例,雙方發揮各自優勢,華大基因的核心業務系統遷移上云,堪稱是云計算在行業內應用落地、技術真正服務于社會的典范。

    華為云攜手華大基因 助力行業發展

    華大基因科技服務測序過很多復雜基因組,單一規格的計算資源無法滿足業務需求,云計算提供的可供靈活選擇的計算資源是最好的選擇。

    線下集群架構不支持高通量的計算(多任務并行),超算測試過之后也無法解決高通量計算問題(主要問題是測序軟件針對云計算的優化)。面對這個問題,華為云利用基因容器技術,對客戶常用的軟件進行了優化,為華大基因提供了云端基因測序解決方案,支持DNA、RNA、液態活檢等主流生物基因測序場景。

    云計算深度賦能基因行業 助力基因測序快速發展

    2018年,華為云推出了全球首家基因容器服務GCS(GeneContainer Service),基因容器服務是業界首個基于Kubernetes平臺,結合Docker容器技術打造的基因測序云服務,基于輕量級的容器技術,結合大數據、深度學習算法,為測序廠商提供了靈活可定制的測序流程、秒級可伸縮的高可靠資源和便捷一站式用戶體驗,讓基因測序數據的計算更省、更快、更輕松。華大基因使用華為云技術后運行周期大大減少。

    云技術在基因測序行業中扮演怎樣的角色?

    在基因檢測領域,對于采集的基因樣本進行數據分析和處理需要大量的計算資源?;驕y序公司需要龐大的算力支持;生命科學的研究競賽,很多時候已經變成了一場算力的比拼,大的科研成果通常是基于龐大的數據?,F在的產前檢測、腫瘤檢測等醫療檢測也會消耗大量的算力。以上這些基因測序對算力的需求都是波動的,往往Q4的消耗最大而Q1最少,同時對于不同生物的基因組,需要的算力也不同,這就會牽扯到計算集群的擴縮容,傳統的線下計算集群是做不到快速的擴縮容的,這就是使用云計算的便利性。

    云計算深度賦能基因行業 助力基因測序快速發展

    針對基因測序行業,華為云專門為客戶定制了多種高度整合的基因測序解決方案。相對行業中傳統使用的HPC高性能計算集群,基因容器服務有著明顯的領先優勢:資源調度更靈活,計算可以按需伸縮,任務流程方便自定義,容器更易維護升級等。

    云計算助力基因測序快速發展和技術創新

    通過華為云與華大基因的合作案例,我們可以清晰的看出,華為云可以減少運行周期,提高計算效率和數據儲存能力,縮短報告周期,保障海量數據的計算、存儲和分析等,帶給基因測序行業更多可能,為基因測序行業插上新的翅膀,將算力發揮到極致,可以更快、更多的進行生物信息分析,拓展應用領域,助力精準醫療更快的發展。

    對于基因測序行業來說,有著最好的發展機遇,但也面臨著巨大的挑戰,這個挑戰就是如何做到測序更快、分析更快,更重要的是技術創新更快,通過結合云技術、人工智能、5G等新技術將為行業帶來了全新動力。只有這樣,企業才能在競爭中脫穎而出,整個行業也才能適應精準醫療的發展速度,以科技造福未來。

    文章來源:基因谷

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  • 凱杰宣布停止二代測序儀開發,與Illumina達成合作共同開發二代測序IVD試劑盒
  • 2020-02-27
  • 2015年,凱杰公司(QIAGEN)宣布正式啟動全自動二代測序平臺GeneReader NGS System的商品化進程,推出第一個從樣本制備到數據解讀的完整二代測序(NGS)自動化平臺,以適應不同實驗室的需求。近日,凱杰宣布停止其二代測序平臺GeneReader的開發,并與Illumina建立了長期合作,以開發二代測序IVD檢測產品。

    當地時間10月7日,凱杰宣布了其NGS相關業務的新方向:與Illumina公司建立為期15年的伙伴關系,進而擴大基于NGS技術的IVD檢測試劑盒在患者管理(包括伴隨診斷)中的應用。與此同時,凱杰還下調了該公司第三季度銷售增長預期,并宣布其首席執行官Peer Schatz將在供職27年后離職,轉而擔任該公司特別顧問職務。

    根據這項最新非排他性協議的條款,凱杰將有權開發并商業化用于Illumina的MiSeq Dx和NextSeq 550Dx系統的IVD試劑盒。該協議還授予凱杰在Illumina未來的臨床診斷系統上擴展合作的權利。合作伙伴關系還將為凱杰今后在開發與推廣基于Illumina的TruSight Oncology分析方法的合作提供機會?;谶@項合作,雙方首先將聚焦于腫瘤相關的IVD試劑盒推向市場以支持患者管理,未來合作可能將擴展至更多的臨床診斷領域,例如心臟病學、遺傳病、傳染性疾病以及炎癥和自體免疫性疾病。

    Illumina首席執行官Francis deSouza表示:“我們致力于增加通過基因組測序解決的臨床使用案例,使合作伙伴能夠在Illumina的Dx儀器上提供IVD檢測和伴隨診斷。我們與凱杰的合作將為Illumina的TSO 500系列提供更多的檢測菜單選項,從而加快NGS在腫瘤患者管理中的應用?!?/span>

    “我們的強強合作是一個重要的里程碑,標志著推動NGS技術在臨床決策中的使用以及我們共同的愿景,利用這一強大的技術改善全球患者的臨床結果”,凱杰首席執行官Peer Schatz說?!皠P杰對此次開創性的伙伴關系感到非常高興,希望這種關系能夠發揮我們的獨特優勢,發展為長期而富有成效的合作關系。此次合作關系是我們NGS戰略的關鍵一步,我們的戰略會繼續包括用于任何測序儀的通用解決方案,以及主要適用較小靶向基因試劑盒的GeneReader NGS系統。通過這一合作關系,我們期待為客戶和雙方創造重大利益,并讓凱杰通過提供從樣本制備到數據解讀的解決方案,最大限度地擴大我們作為公司創造價值的機會?!?/span>

    雖然雙方并未披露這項協議的財務條款,但來自摩根大通的分析師Tycho Peterson在一項分析報告中表示,凱杰或將向Illumina支付平臺訪問費和實現某些開發、監管和商業化里程碑相關的款項。此外,作為凱杰重組的一部分,該公司將承擔約2.6億美元~2.65億美元的稅前重組費用。其中約75%,即1.95億美元~2億美元將用于終止NGS儀器開發活動相關的非現金項目。根據凱杰的說法,這些與“軟件和工具開發、許可、合作企業估值和其他資產的減損”有關。

    此外,目前尚不清楚GeneReader系統開發的終止將對凱杰2018年與Natera達成的基于GeneReader開發cfDNA產前篩查方法的協議造成何種影響,但凱杰表示將與Natera探討“如何繼續雙方的關系”。凱杰公司發言人Thomas Theuringer還表示,由于GeneReader系統開發的停止,裁員人數尚未公開,盡管該公司計劃在其他領域創造新的工作機會。但所有涉及NGS儀器開發的地點都將受到影響,包括凱杰的德國總部以及位于馬薩諸塞州的研發中心。

    2012年,凱杰通過收購Intelligent Biosystems(IBS)掌握了其全自動二代測序系統GeneReader的基礎技術。2015年自該儀器發布以來,凱杰公司一直致力于推廣并銷售GeneReade。但是該系統的商業化進展并不順利。Illumina曾于2016年起訴凱杰,稱該系統侵犯了其知識產權。這項訴訟導致了一項美國禁令,進而停止了凱杰在美國銷售所有GeneReader系統。相關訴訟于2017年達成和解,凱杰使用一種新的化學物質恢復了GeneReader在美國的銷售。對于中國市場,2017年凱杰還與我國IVD行業領先企業邁克生物共同創立了合資公司邁凱基因,幫助將GeneReader NGS系統引入中國臨床和科研市場,幫助實現凱杰基因測序領域系列產品的中國本土化。迄今為止,該產品的采用率仍較低,2018年的收入不超過1000萬至1500萬美元美元。早在7月份,凱杰宣布將重組其中國合資企業,原因是中國對體外診斷技術的采用低于預期。有分析師在本次協議發布后稱,暫停GeneReader的開發可能是明智的決定。

    凱杰副總裁兼腫瘤學及精準診斷負責人Jonathan Arnold在最新協議公布后表示,該公司將繼續為當前的GeneReader客戶提供“無限期”支持,公司仍將銷售該儀器。他還提到,GeneReader創造了一個不錯的專有需求市場?!鞍邢驕y序的持續需要仍然存在,因此我們仍然認為支持我們的客戶和該平臺是非常重要的?!钡a充說,“這個平臺是一個RUO系統,而永遠不會成為IVD系統?!?/span>

    對于未來與Illumina公司的合作,凱杰公司發言人Thomas Theuringer表示,新的NGS Panel的發布時間將取決于監管部門的審批程序,但首批產品可能會在2022年或2023年投入市場。此外,這種伙伴關系將為Illumina帶來進入常規診斷實驗室的渠道,并貢獻凱杰從前端樣品制備技術和后端生物信息學專業知識,這將十分有利于Illumina并將進一步夯實Illumina在二代測序領域的龍頭地位。根據Thomas Theuringer的說法,凱杰當前的首要目標是為其藥企合作伙伴開發檢測產品并設想了兩種類型的醫藥交易項目:一種是為特定的臨床項目定制NGS Panel;另一種類型的項目則是全面的癌癥綜合分析,“這將開始向我所認為的通用型的伴隨診斷方法邁進?!睋?,目前凱杰已經開始與潛在的制藥合作伙伴就NGS檢測方法進行對話。

    從長遠來看,減少其GeneReader的損失并轉向更高增長的技術應該對凱杰有所幫助,但其近期或許將很難駕馭。該公司第三季度銷售額增長3%,未達到其4%~5%的增長目標,該公司將這一下降歸咎于中國的增長放緩。但該公司表示,其整體收益將在預期范圍之內。

    在NGS領域業務重組的同時,凱杰還計劃重新分配部分資源。例如,該公司計劃擴大在波蘭和菲律賓的凱杰商務服務中心的活動。Thomas Theuringer表示:“我們的業務非常集中?,F在,我們正努力將運營工作轉移到離業務更近的地方,以回應我們的客戶?!币虼?,他補充說,整個資源將在全球范圍內進行重新分配。

    參考資料:
    1、Qiagen Partners With Illumina on NGS IVD Kits; CEO Departing; Preliminary Q3 Revenue Growth Lowered
    2、Qiagen Nixes Sequencer Development, Sees New NGS Opportunities With Illumina Deal
    3、Illumina and QIAGEN Partner to Deliver Sequencing-Based In-Vitro Diagnostic (IVD) Tests


    文章來源:雪球

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